Будильник для гена

Только что опубликованное исследование команды ученых Methodist Hospital Research Institute в Хьюстоне (США) показало, что в развитии рака поджелудочной железы повинны целых 500 генов, что ставит под сомнение возможности генной терапии. Это известие заставило бурлить мировой интернет. Неужели генетика пока бесполезна для медицины? И как долго продлится такое положение? The New Times искал ответы на эти вопросы

Когда семь лет назад был полностью прочитан геном человека, в медицинском мире царила эйфория — ученые надеялись, что теперь создавать лекарства против многих врожденных недугов станет легче. Однако прошедшие годы поубавили оптимизма — выяснилось, что, даже если бы у медиков на руках была полная генетическая карта любого человека, они не смогли бы сказать определенно, какие гены отвечают за возникновение конкретного заболевания.

Груз прибыл

Мутации — основа эволюции: благодаря им обитающие на планете виды имеют шанс приспособиться к меняющимся обстоятельствам. Однако это очень расточительный механизм — лишь менее 1% мутаций оказываются полезными, а остальные либо никак не влияют на выживание особи, либо для нее опасны. Так называемый «генетический груз» — неблагоприятные для жизнедеятельности мутации, постепенно накапливающиеся внутри популяции, — дорогая, но неизбежная цена эволюционного процесса. На первый взгляд она кажется относительно небольшой: из тысячи новорожденных лишь 30–50 имеют генные патологии, проявляющиеся сразу после рождения, ведь женский организм «запрограммирован» на то, чтобы беременность прерывалась, если геном эмбриона имеет определенные дефекты. Но, несмотря на эту борьбу материнского чрева со своим же отпрыском, некоторым удается родиться — увы, родиться инвалидом: слепым, или глухим, или с нарушениями в работе нервной системы и внутренних органов.

Однако в действительности «груз» куда тяжелее, чем кажется: им обременены не менее 10% людей. В их клетках до поры до времени спят гены, ожидающие, пока не создадутся условия, в которых они могли бы развернуть свою подрывную деятельность. Недуги, которые вызываются этими дремлющими генами, в каком-то смысле нежны, как цветы: для их развития нужно вести определенный образ жизни, придерживаться особой диеты или перенести некоторые болезни, которые ослабили бы организм, выдав патологическим генам карт-бланш. Вот почему эти недуги называются мультифакториальными: они зависят не только от наследственности, но и от того, где живет и что делает сам человек. К сожалению, они весьма многочисленны — современной науке известны около 5 тыс.: сюда относятся псориаз, атеросклероз, некоторые формы рака, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца (ИБС), цирроз печени, бронхиальная астма, шизофрения… Многие из генов, которыми они обусловлены, могли бы и не проснуться — если бы человек, предрасположенный к развитию сахарного диабета 2-го типа, догадывался о своей врожденной проблеме, он мог бы снизить риск возникновения заболевания при помощи аскетической диеты. Как говорится, знал бы, где упадешь, соломки бы подстелил. Но как заранее узнать, куда предстоит падать?

Существуют определенные тесты, но они слишком дороги — вот почему в России новорожденных в обязательном порядке проверяют лишь на два наследственных заболевания, и даже в США — лишь на семь-восемь. Врачи выбирают наиболее грозные — так, фенилкетонурия, на которую малышей проверяют в российских роддомах, может вызвать у малышей тяжелое слабоумие. Чтобы этого не произошло, младенца уже в три недели переводят на специальную диету, на которой ему предстоит сидеть до полового созревания. Потом ген уже не может вредить своему носителю — и тот начинает жить обычной жизнью. То есть ген-кредитор можно облапошить, заставив тщетно ждать уплаты долга.

Иной раз этот обман и вовсе выходит несознательным — человек по счастливой случайности может не любить сладкое и не столкнуться с проблемой сахарного диабета; может родиться в регионе, где нет, например, цветочной пыльцы, которая могла бы спровоцировать у него аллергию, переросшую в бронхиальную астму. Но это везунчики. Хочется, чтобы такого везения было больше.

Разбуженные веком

Эволюция не то чтобы равнодушна к генетическим ошибкам — она могла бы оправдаться заявлением, которым обычно отделываются программисты, допустившие глюк на сайте: «Мы уже работаем над этой проблемой». Действительно, работает. «Большинство «неправильных» генов обычно рецессивные, это значит, что человек, в геноме которого лишь один такой ген, а парный к нему является нормальным, не заболеет, — говорит главный научный сотрудник Института общей генетики РАН Лев Животовский. — Однако при этом он является носителем и может передать этот ген своим потомкам. Если же патологический ген является доминантным, то эволюция его эффективно устраняет — увы, со смертью носителя или благодаря отсутствию у него способности иметь детей». В большинстве случаев эволюция щадит лишь те из патологических генов, которые имеют среднюю или низкую опасность для жизни носителя. Мультифакториальные болезни тут хороший пример — ведь человеку в определенном смысле нужно постараться, чтобы инициировать их развитие.

Однако настораживает то, что в XX веке число проявлений таких болезней стало расти лавинообразно. «В прошлом столетии из-за химического и биологического загрязнения, а также стрессов среда обитания человека стала неестественной, и это создает условия для проявления врожденных болезней», — говорит президент Общенациональной ассоциации генетической безопасности, старший научный сотрудник Института биологии развития им. Н.К. Кольцова Александр Баранов. На первые места среди неинфекционных заболеваний вышли именно те, которые имеют наследственную природу, — рак, ИБС, многочисленные аллергии и т.д. «Большинство этих болезней провоцируется веществами, поступающими в наш организм с едой, — поясняет эксперт. — Например, канцероген акриламид, который образуется при термической обработке, — один из спутников фастфуда. Проблему неестественных питательных веществ долгое время недооценивали, и сейчас Евросоюз спешно ужесточает требования к продуктам». В России, по словам эксперта, об этом почти не задумываются: «Любимый конек господина Онищенко — витаминизация всего, что только можно. Однако синтетические витамины в избыточных концентрациях легко провоцируют аллергии, доказательством чему служит целая «эпидемия» аллергий, которые возникли в московских детсадах после введения в январе этого года нового меню».

Другая причина, по которой мультифакториальные болезни получают все большее распространение, — как ни странно, глобализация. «Большинство генов, которыми вызываются эти болезни, адаптированы к среде обитания и определенному рациону, — говорит Александр Баранов. — Сейчас наше меню интернационально, и большая часть того, чем мы питаемся, плохо переваривается нашим желудком. Например, соя, доля которой в рационе россиян и жителей западных стран год от года растет, блокирует выработку многих важных ферментов, а фитогормоны, которые в ней содержатся, влияют на половую сферу подростков: поскольку они являются аналогом эстрогена, созревание девочек ускоряется, а мальчиков, наоборот, замедляется. Мало говорят о банановой аллергии, которая весьма распространена среди россиян». Шансы на пробуждение дремлющих патологических генов сильно повышает и переезд в другую климатическую зону — а ведь по данным International Organization for Migration, мигрантов сейчас в мире более 200 млн. Их потомки, чей генотип адаптирован под определенные природные условия, вслед за родителями окажутся в группе риска по множеству наследственных болезней, вызванных локальными мутациями.

Круговая порука

Прогнозы, касающиеся мультифакториальных заболеваний, печальны. Только в США, согласно исследованию American Society of Clinical Oncology, к 2030 году число заболеваний раком вырастет на 45% — до 2,3 млн. Если сейчас, по данным Alzheimer’s Association, примерно каждые 70 секунд к числу страдающих синдромом Альцгеймера американцев добавляется новая жертва, то в 2050 году это будет происходить каждые 33 секунды. Обиднее всего то, что большинство из этих болезней неизлечимы методами обычной медицины. В какой степени тут может помочь профилактика? Почему, как в случае с фенилкетонурией, эти болезни нельзя «обмануть»?

Увы, дело в том, что большинство этих болезней вызывается не одним, а десятками и даже сотнями генов. Эти гены похожи на комбинацию в карточной игре: имея на руках лишь часть из них, человек не заболеет, а просто передаст опасные гены потомкам — но тот из них, кто соберет «полный дом», добавив к ним патологические гены, полученные от матери, станет несчастной жертвой фатума. Страшная правда заключается в том, что ученые пока не могут назвать все гены, ответственные за развитие многих массовых наследственных болезней, от которых ежегодно умирают миллионы людей во всем мире.

Ярким примером служит синдром Альцгеймера, который до сих пор остается буквально мусорной корзиной для расписок врачей в неумении вовремя его обнаружить: из-за разнообразия симптомов на раннем этапе развития его легко спутать с доброй дюжиной других расстройств памяти и когнитивных способностей. В наши дни любой диагноз, где упоминается это словосочетание, является лишь предположительным, достоверно подтвердить его, увы, может только посмертное исследование тканей мозга. Это создает обильную почву для «разоблачений» в желтой прессе, где утверждается, что никакого синдрома нет и это лишь выдумки врачей, желающих нагреть руки на болезнях, которые они не умеют диагностировать и лечить. Между тем только в США, по данным американского Национального института старения, им могут страдать до 5,1 млн человек.

Не было до конца понятно и чем вызывается Альцгеймер, — как и в случае с любой мультифакториальной болезнью, медики предполагали, что у нее может быть наследственный характер, но какую роль он играет, никто не представлял вплоть до 2006 года, когда в журнале Archives of General Psychiatry были опубликованы результаты крупнейшего исследования, проведенного шведскими психиатрами на 11 884 пациентах-близнецах в возрасте 65 лет и старше. Исследование показало, что предрасположенность к синдрому наследуется с вероятностью от 58% до 79% случаев. Но какими генами он вызывается? Это до сих пор остается загадкой. Ученые собирают их как пазл: пока известно всего четыре «детали».

Сходным образом обстоит дело и с другим тяжелым недугом — болезнью Паркинсона, забравшей в свое время жизнь у столь разных людей, как Иоанн Павел II, Мао Цзэдун и Ясир Арафат. Долгое время болезнь признавалась большинством медиков ненаследственной — пока в 1997 году не был найден первый из генов, провоцирующих ее. За ним последовали другие. Сейчас признается, что у пациентов, страдающих этим расстройством, неправильно функционируют до 570 генов в соматических клетках, но какие из них являются «зачинщиками беспорядка», а какие перестают корректно работать из-за неправильной регуляции, вызванной поведением «зачинщиков», пока неясно. Гены как бы договорились о круговой поруке, скрывающей истинных виновников болезни.

Время ожидания

Вот уже более десяти лет огромные ожидания медики связывают с методами генной терапии: если тот или иной ген в клетках человеческого тела неправильно производит порученный ему белок, этот ген можно внедрить в клетки искусственно. Этот метод прекрасно подойдет для случаев, когда болезнь вызывается одним или двумя генами, но он едва ли поможет, например, в случае с раком поджелудочной железы. Это одна из самых страшных разновидностей онкологических заболеваний: в течение пяти лет после появления первых симптомов 19 из 20 пациентов умирают, и медики дорого бы дали за хоть сколько-нибудь эффективное средство. Увы, 500 с лишним генов, которые, как выяснилось, ответственны за возникновение заболевания, сокращают надежду решить проблему методами генной терапии — слишком большое число генов требуется «выключить» или заставить работать правильно.

Неужели в случае наиболее тяжелых наследственных заболеваний генетика бесполезна? Ждать быстрых успехов действительно не приходится, и все же эта наука способна снизить риски. «Прежде всего, если генетики займутся составлением карт ДНК каждого человека, включая туда информацию о болезнях, которым были подвержены его предки, тот сможет уберечься от множества «капканов», которые расставили ему его гены», — говорит Александр Баранов. Карты и информационные банки сейчас составляются в основном для популяций, а не для отдельных людей (в США такие генетические банки существуют с начала 2000-х, и даже в ряде стран Азии — в Китае и Таиланде, например, — они сейчас создаются), но удешевление секвенирования позволит делать это и для индивидов.

Впрочем, даже в случае, если пациенты будут заранее информированы о своих проблемах, их будет сложно уговорить, будучи в полном здравии, садиться на пожизненную диету и принимать ряд утомительных ограничений. Словом, до появления полноценной генной инженерии проклятые болезни человечества будет остановить куда сложнее, чем когда-то — справиться с чумой и холерой. Но это уже другая история, и тут в дело вступают этические соображения, в том числе вопрос о том, в какое же существо превратится человек, если будет позволено вмешиваться в его генетический аппарат еще до рождения?